Osmanlı Dönemi:  Osmanlı yönetiminde seçkin bir hayat sürdüren İskenderun ve çevresi 1607 yılında Sadrazam Kuyucu Murat Paşa ile Celali Canbolatoğlu arasında Oruç ovasında meydana gelen savaş dolayısıyla hareketli olaylara şahit olmuştur. 17. yüzyılın başlarında ise Halep valisi Nasuh Paşa, bu günkü varyant yolu güzün deresi kanalının kesiştiği noktada hala bazı duvar kalıntılarının görüldüğü kalenin inşaatını başlatmıştır. Aynı zamanda, İskenderun, Osmanlı İmparatorluğu zamanında ticari ve stratejik özelliğini giderek arttıran bir yoğunlukla sürdürdü. Özellikle Doğu Akdeniz ticaretinde önemli bir liman vazifesi gören şehir, Orta Doğu ile olan ithalat ve ihracatta yerini almıştır. Bu liman özellikle 19. yüzyıldan itibaren Avrupalı sömürgeci devletlerin ilgi odağı haline gelmiş, Orta Doğuda yerleşme planlarında önemli bir yer tutarak rekabet unsuru haline gelmiştir. 1832 yılında Kavalalı Mehmet Ali Paşanın oğlu İbrahim Paşanın kumandasındaki Mısır ordusu, Ağa Hüseyin Paşa komutasında ki Osmanlı ordusunu Belen geçidinde ağır bir yenilgiye uğratınca İskenderun kısa bir süre için Mısır valisi Kavalalı Mehmet Ali Paşanın yönetimine girmiştir. 1839`da Tanzimat ile birlikte yapılan idari düzenlemeyle İskenderun, Payas ve Belen ile birlikte Adana eyaletine bağlanmıştır. 1872 depremi İskenderun`da çok hasara neden oldu. 1881 yılında Maliye Müfettişi Mesut Bey İskenderun hakkında detaylı bir bayındırlık raporu hazırlayarak maliye nezaretine sunmuştur. Bu rapor üzerine demir yolunun İskenderun`a bağlanması kararlaştırılmış, liman genişletilmiş ve İskenderun Halep şosesinin yapımı hazırlanmıştır.19. Yüzyılın sonlarında Osmanlı topraklarında ilk petrol İskenderun'un Çengen köyünde bulunmuş,bölgede sondajlarda bazı sonuçlar alınmışsa da açılan kuyulardan verim sağlanamamış çalışmalar durdurulmuştur. 1912 yılında Bağdat demiryolunun tali bir hattı olarak Toprakkale-İskenderun demiryolu işletmeye açılmış ve şehrin Anadolu ile olan ulaşımı yoğunluk kazanmıştır.Bu tarihlerde İskenderun 4 mahalleden oluşan , 1 nahiyesi 24 köyü olan birinci sınıf kazadır.