Manisa ve yöresinin tarih öncesi ile ilgili pek bilgi yoktur. Salihli Sindel Köyü’nde bulunan Paleolitik Çağ’a (Yontma Taş Devri) ait fosil ayak izleri yörede insan topluluklarının yaşadığını kanıtlayan ve yaklaşık 26.000 yıl öncesine tarihlenen buluntulardır. Kırkağaç Yortan Köyü’nde bulunan mezarlar ise, farklı bir mezar kültürü olan Tunç Devri’ne aittir.
Hermessos ve Kaikos ya da bugünkü adıyla Gediz ve Bakırçay vadilerinde kurulmuş olan Tantalis (Manisa) ve Thyateira (Akhisar) bölgede bilinen ilk yerleşimlerdir.
Manisa’nın, Yunanistan’ın Teselya Bölgesi’ndeki Pelion Dağı civarından göç eden Magnetler tarafından kurulduğu tahmin edilmektedir. Bölge M.Ö. 1450-1200 yıllarında Hititlerin etkisinde kalmıştır. Kybele bereket tanrıçası kabartması yöredeki Hitit varlığın göstermektedir. M.Ö. 1200’lerde ise Lidyalılar gelmiş ve Kızılırmak’a kadar bütün Batı Anadolu’ya egemen olmuşlardır. Tarihte, devlet güvencesinde ilk parayı basan Lidya Krallığı’nın başkenti bugünkü Sardes (Sart) şehriydi. Paktalos (Sart) Çayı’ndan çıkarılan altın madeni ile ünlüydü. Lidya Krallığı gücü ve zenginliğiyle ünlü son Kral Krezüs’ün adıyla özdeşleşmiştir. Ancak M.Ö. 546 yılında Persler tarafından yıkılmıştır. İrili ufaklı çok sayıda tümülüsün yer aldığı Bintepeler Mevkii bu devri simgeleyen eserleri barındırmaktadır.
Bölge; M.Ö. 546 yılından M.Ö. 334 yılına kadar Pers egemenliğinde kalmıştır. Sardes bu dönemde de önemli bir ticaret merkezidir. M.Ö. 334’de Trakya üzerinden Anadolu’ya geçen Büyük İskender, Pers ordularını yenerek Suriye’ye doğru ilerlemiş ve Pers egemenliğine son vermiştir. Büyük İskender’in M.Ö. 323 yılında ölümünden sonra satraplıkların birbirleriyle mücadelesi M.Ö. 301 yılında İskender İmparatorluğu’nun sonunu getirmiştir.Bu döneme ait en önemli eser Sardes Ören Yeri’ndeki Artemis Tapınağı’dır.
Daha sonra Bölge Bergama Krallığı’nın egemenliğine girmiştir. Bölgenin önemli kentlerinden Philadelphia’ya (Alaşehir) ismini dönemin krallarından II. Attalos Philadelphos vermiştir. Bergama Krallığı III. Attalos’un ölümünden sonra (M.Ö. 133), vasiyeti üzerine Roma İmparatorluğu’nun yönetimine devredilmiştir. M.S. 17 yılında meydana gelen büyük depremde bölgedeki Magnesia, Thyateira, Philadelphia ve Sardes gibi bütün yerleşimler büyük ölçüde yıkılmışsa da İmparator Tiberius’un katkılarıyla yeniden inşa edilmiştir.
Roma döneminde bölgede üretim ve ticaret canlanmış, Gediz ve Bakırçay vadilerinde mevcut tarımsal ürünlere yeni çeşitler eklenmiştir. M.S. 395 yılında Teodisius’un imparatorluğu iki oğlu arasında pay etmesiyle Manisa ve çevresi Doğu Roma yani Bizans İmparatorluğu’nun sınırları içinde kalmıştır. Hıristiyanlığın batıya doğru yayılmasında, Philadelphia, Sardes ve Thyateira kentlerinin önemli rolü olmuştur. Magnesia da bu dini ilk benimseyen kentlerden olmuş sonra da önemli bir piskoposluk merkezi haline gelmiştir.
