MÖ 64 yılında Antakya, serbest şehir statüsü ile Roma İmparatorluğu´na katıldı ve imparatorluğun Suriye Eyaletinin başkenti oldu. Bundan sonra şehri M.Ö. 47 yılında ziyaret eden Sezar´ın büyük yapılar kurulmasını sağladığını, Roma Valisi Cassius´un Partların kuşatmasına burada direndiğini, Antuvan ile Kleopatra´nın bu güzel beldede bir süre misafir kaldıklarını tarih kitaplarından öğreniyoruz.
Kaynaklara göre, Hristiyanlık Kudüs dışında ilk defa Antakya´da yayılmış, M.S. 34-36 yıllarında St. Paul, St. Barnabas ve St. Pierre Antakya sokaklarında vaaz vermişlerdir. Kur´an-ı Kerim´de Yasin Suresi´nde sözü edilen Habib Neccar olayının da Hristiyanlığın Antakya´ya gelişiyle ilgili olup bu yıllarda Antakya´da meydana geldiğine inanılmaktadır. Hz. İsa´ya inananlara "Hristiyan" adı ilk defa burada verilmiştir.
MS 1. yüzyılda Antakya, yüzölçümü ve nüfus bakımından Roma İmparatorluğu’nun üçüncü Roma, İskenderiye ve Ktepsiphon´dan sonra dünyanın 4. büyük şehriydi. Dünyada ilk defa sokak aydınlatmasının Antakya’nın ortasından geçen iki tarafı mermer sütunlu muhteşem caddede (“Herod caddesi” olarak bilinen bu cadde bugünkü Kurtuluş caddesinin bulunduğu yerde ve aynı yöndeydi.) uygulandığı kaynaklarda belirtilmektedir.
Antakya, o dönemde bölge yolları yönünden de önemliydi. Mezopotomya´da Halep üzerinden gelen yol Akdeniz; Anadolu´dan güneye giden yollar Suriye, Arabistan ve Mısır’a buradan geçiyordu. Antakya her gün binlerce kişinin uğradığı ve konakladığı bir ticaret, sanayi, ikmal ve transit yeri, bir kültür merkeziydi. Bu dönemde Antakya, büyük saraylara, köşklere, heykellere, su yollarına, hipodroma, hamamlara ve hatta kanalizasyon sistemine sahiptir.
