Eski çağlarda Balıkesir ve civarında Misya’lılar yaşamaktaydı. Bağımsız bir devlet kuramayan Misyalılar; Truva, Hitit, Frig, Pers (İranlılar), Büyük İskender ve Bergama krallıklarının egemenliği altında yaşamışlardır. Bergama kralının ölümünden sonra M.Ö. 129’da Romalıların eline geçmiştir. Romalılar bölgeyi, vergi ve kölelik sistemleriyle uzun süre sömürmüş ve baskı altında tutmuşlardır. M.S. 395’te Roma İmparatorluğunun Doğu ve Batı diye ikiye ayrılmasından sonra; Başkenti Kostantinopolis (İstanbul) olan Doğu Roma İmparatorluğunda kalan Balıkesir bölgesi için, yeni ve uzun bir dönem başlamış oldu. Askeri ve ekonomik yönden oldukça güçlenen Bizans İmparatorluğu bu bölgedeki hâkimiyetini uzun yıllar sürdürmüştür.

Hz. Muaviye zamanında Müslüman Araplar, fethedileceği Hz. Peygamber tarafından müjdelenen başkent Konstantiniyye’yi almak için sefere çıktılarında bölge ilk defa Müslümanlarla karşılaştı ve MS. 670-678 yılları arasında Arapların idaresinde kalmıştır. İslam ordusu, 678 yılına kadar aralıksız 5 yıl süren kuşatma altında tutmasına rağmen şehri almaya muvaffak olamayınca geri çekilmiştir. Ancak iç savaşlar ve dış saldırılar karşısında iyice zayıflayan Bizans, sonunda derebeylerin eline kalmıştır.

1071’de Alparslan’ın Bizans İmparatoru Romanos Diogenes’e karşı kazandığı Malazgirt savaşıyla Anadolu’nun kapıları Türklere tamamen açılmıştır. Fetihlerle birlikte toplu göçler de devam etti. Böylece Anadolu’da Türk dönemi başlamış oldu. Anadolu’da Selçuklu Devletini kuran Kutalmış oğlu Süleyman, İznik’ten sonra Çanakkale, Adalar Denizi (Ege), Lidya ve İyonya taraflarını da ele geçirdi. 1076’da Misya şehirlerini Bizanslılardan alarak Türk hâkimiyetine kazandırmıştır. Ancak Haçlı seferlerinin neticesinde ve I. Kılıç Arslan’ın da vefatından sonra Selçuklular Batı Anadolu’dan çekilmek zorunda kalmışlardır. Misya şehirlerini tekrar ele geçiren Bizanslılar, buralardaki Türk halkına karşı toplu kıyım harekâtına başladılar.

1206 yılından itibaren Selçukluların uç Beyliklerinden olan Türkmenler Misya kentlerine, özellikle Edremit Körfezi civarına akınlara başladılar. Bizanslıların çoğu buraları Türklere bırakarak bölgeyi boşalttılar. Moğol baskınından kaçan Türk kabileleri de 1260 yıllarında Batı Anadolu ve Marmara Bölgesine gelip yerleştiler ve bölgedeki Hıristiyan nüfus kadar bir çoğunluğa ulaşıp, buraları Türkleştirdiler. Türkmenlerin dışında diğer Türk boylarına mensup pek çok köylü, tüccar ve zanaatkâr da Türkistan’dan gelip bölgeye yerleşti. Bu tarihlerde Selçuklu Devleti iyice zayıflamış ve merkeze uzak bölgelerde kontrolü kaybolmuştu.

Selçuklu devleti zamanında Anadolu’nun batısına yerleşen bazı Oğuz boyları buralarda “Uç Beylikleri” kurdular. Hem Selçuklu sınırını koruyan, hem de Bizans içlerine akınlar düzenleyen bu uç beyliklerinden bir tanesi de; Batı Anadolu’daki Misya’da XIII. yüzyıl sonlarında kurulmuş olan Karesi Beyliğidir. “Karesi” kelimesi, bölgeye beraberinde büyük bir Türkmen grubuyla gelen ve daha önceleri Selçuklu Devletinin önemli bir komutanı olan Karesi Bey (Kara İsa) isminden doğmuştur. Selçuklu Devletinin yıkılmasından bir süre önce diğer uç beyleri gibi Karesi Bey de bağımsızlığını ilan ederek, 1300 yıllarında bölgede Karesi Beyliğini kurdu. Kendi ismiyle anılan Beyliğinin sınırlarını, Bizanslıların zayıflığından ve beraberinde bulunan Sarı Saltuk’un adamlarından faydalanarak daha da genişletmiştir. Karesi Beyliği, merkez yaptığı Balıkesir’den başka; Bergama, İvrindi, Ayazmend (Altınova), Edremit, Kemer Edremit (Burhaniye), Bayramiç, Ayvacık, Ezine, Fırt (Susurluk), Bigadiç ve Sındırgı yerleşim yerlerine sahipti. Bu yıllarda Karesi Beyliği, deniz gücü bakımında komşusu bulunan Osmanlı Beyliği hükümetinden daha güçlü durumdaydı. Karesi Bey’den sonra yerine geçen Aclan Bey zamanında, Osmanlı Beyliği ile çok iyi münasebetler kurulmuştu.. Hatta oğul Dursun Bey Bursa’da Orhan Gazi’nin yanında bulunuyordu. Aclan Bey’den sonra başa geçen en büyük oğlu Demirhan Bey ise halkına karşı zulüm derecesinde kötü davranmaktaydı. Bu durumdan şikâyetçi olan halk ve beyliğin ileri gelenleri; Bursa’daki Dursun Bey’i davet ettiler.

1345 yılında Orhan Gazi ile birlikte gelen Dursun Bey, Bergama kalesine sığınan ağabeyi Demirhan Bey tarafından öldürüldü. Bu duruma çok üzülen Orhan Gazi, halkın ve ileri gelenlerin de isteği üzerine Karesi Beyliği topraklarını Osmanlı’ya kattı.

Henüz kuruluş döneminde bulunan Osmanlı Devleti, Karesi Beyliği’nin katılımıyla oldukça güçlendi. Ayrıca Karesi’nin ileri gelen kumandanlarından Evrenos Bey, Hacı İlbey, Ece Halil ve Gazi Fazıl Beylerle büyük bir askeri destek kazanmıştır. Nitekim bu beyler, Osmanlı askerî akınlarının başarılı olmasında önemli rol oynamışlardır. Özellikle Karesi Beyliğinden intikal eden güçlü donanma ile Osmanlı ordusu, Rumeli taraflarına kesin zaferlerle sonuçlanan seferler yaptı. Böylece Osmanlılar; kendi rızalarıyla bu beyliğe iltihak eden halkla büyük bir Türk kitlesi, değerli komutanlarla da askeri güç ve iyi bir donanma kazanmış oldu.

Orhan Gazi Karesi’yi, merkeze bağlı bir sancak haline getirip, adını da değiştirmeden Karesi Sancağı yaptı. Sancağın merkezi olan Balıkesiri’ye, oğlu Şehzade Süleyman’ı sancak beyi olarak tayin etti. Böylece Karesi, aynı zamanda bir Şehzade Sancağı olmuştur.

Yıldırım Beyazid’in 1402’de Timur’a Ankara’da yenilmesinden sonra Balıkesir ve civarı da Timur ordusunun yağmasına maruz kalmıştır. Duraklayan Osmanlı Devleti topraklarında beylikler kurulmaya ve kardeşler de aralarında taht kavgalarına başlamıştır. Bu durum Timur’un Anadolu’dan çekilmesine ve Çelebi Mehmed’in Osmanlı Devleti’ni tekrar toparlamasına kadar sürmüştür. Tekrar eski dirlik ve düzenine kavuşan ülke; ilerleme ve yükselme dönemlerinde zaman zaman meydana gelen kıtlık (1502), çekirge salgını, (1525), medrese talebeleri (suhte) isyanı (1572) ve diğer isyanlar gibi bir takım olumsuz olaylara sahne olmuş, Balıkesir ve civarı da bu hadiselerden etkilenmiştir.

XVII yy. sonlarında meydana gelen göç hareketlerinde Balıkesir yöresine çok sayıda Yörük, Türkmen ve Çepni gibi muhtelif Türk boyları gelip yerleşmiştir. İleriki yıllarda da devam eden göç problemini kökünden halletmek isteyen devlet, XIX. yy.da planlı bir iskân politikası takip ederek göçebe halde yaşayan pek çok aşiret ve topluluğu uygun yerlere yerleştirerek onların yerleşik düzene geçmelerini sağlamış oldu.