1429'da Germiyanoğlu II. Yakup'un vasiyeti ile Osmanlılara geçen Kütahya bu dönemde bir sancak merkezidir. 1451'de Anadolu Beylerbeyliği'nin merkezi olan Kütahya'da Kanuni'nin oğulları Şehzade Bayezid (1542-1558) ve (Sultan II.) Selim (1558-1566) valilik yapmışlardır.
1511'de Safavilerin Anadolu'da yaptıkları bölücülük sonucunda çıkan Şahkulu ayaklanması Kütahya'ya kadar yayılmıştır. 1833'te Mısır Valisi Kavalalı Mehmet Ali Paşa'nın oğlu İbrahim Paşa'nın Kütahya'yı işgali ve aynı yıl imzalanan Kütahya Antlaşması ile şehri terk etmesi dönemin kayda değer olaylarıdır. Kütahya Osmanlı mimarisinin güzel örnekleriyle donatılmış, çeşme, köprü, cami, medrese, han ve hamamlarla imar edilmiştir. Selçuklulardan bu yana devam eden çini sanatı bu dönemde en parlak devrini yaşamıştır. Dünya tarihinin devlet gözetiminde yapılan ilk toplu iş sözleşmesi, Fincancılar Esnafı Anlaşması adıyla 13 Temmuz 1766 tarihinde Kütahya'da imzalanmıştır.
1849'da Osmanlı Devleti'ne sığınan Macar bağımsızlık hareketinin önderi Lajos Kossuth ve beraberindeki 56 mülteci, 1850-1851 yıllarında Kütahya'da konuk edilmiştir. Lajos Kossuth'un Kütahya'da kaldığı ev 1982 yılında müze haline getirilmiştir.
1867'de Hüdavendigar Vilayetine bağlı bir sancak merkezi olan Kütahya, 8 Ekim 1923'te vilayet olmuştur.
