İstanbul 1204 yılında Latinler tarafından işgal edilince imparatorluk merkezi İznik’e taşınmıştır. İmparator Iannes Ducas Vatatzes’in otuz yılı aşkın bir süre oturması sebebiyle Magnesia ekonomik, sosyal ve stratejik açıdan Batı Anadolu’nun en önemli şehirlerinden biri haline gelmiş ve imparatorluk merkezi görevini üstlenmiştir. İmparator 1255 yılında Manisa’da ölmüş ve buraya gömülmüşse de mezarının yeri belli değildir. Sardes, Philadelphia, Thyateira ve Magnesia Kalesi kalıntıları Bizans döneminden kalan kalıntılardır. 1261 yılında İstanbul Latinlerden geri alınınca Manisa önemini yitirmiştir.

Manisa 1313 yılının 25-26 Ekim’ine tekabül eden Regaip Kandili gecesi Alpagı oğlu Saruhan Bey komutasındaki askerler tarafından fethedilmiş ve Saruhanoğulları Beyliği’nin merkezi haline getirilmiştir. 1346 yılında ölen Saruhan Bey’in türbesi şehrin merkezindedir. Yerine önce oğlu İlyas Bey, onun ölümüyle de İshak Çelebi bey olmuş ve beyliğin en ihtişamlı dönemlerini yaşatmıştır. Ulu Camii ve Medresesi, Mevlevihane ve Çukur Hamam gibi birçok eseri İshak Çelebi şehre kazandırmıştır. Tahminen 1390 yılına doğru vefat etmiş ve kendi yaptırdığı türbesine gömülmüştür.

Manisa 1391 yılında Yıldırım Bayezid tarafından Osmanlı topraklarına katılmış, ancak Ankara Savaşı sonrası Timur bölgeyi yeniden eski sahiplerine iade etmiştir. 1412 yılında ise Çelebi Mehmed kesin olarak Manisa’yı Osmanlı egemenliği altına sokmuş ve Saruhan Sancağı adıyla idari bir birim haline getirmiştir. Manisa 1437-1595 yılları arasında Osmanlı şehzadelerinin saltanat tecrübesi kazandıkları önemli siyasi merkezlerinden biri haline gelmiştir. Bu dönemde II. Murad, Fatih Sultan Mehmet, Kanuni Sultan Süleyman, II. Selim, III. Murad, III. Mehmet ve I. Mustafa gibi daha sonra Osmanlı tahtına da oturmuş padişahların da içerisinde olduğu 16 şehzade Manisa’da sancakbeyliği yapmışlardır.

Bu dönem zarfında Manisa’da şehzadeler ve maiyyetlerindekiler cami, medrese, han, hamam, imaret, çeşme, hastane, köprü ve kütüphane gibi birçok vakıf eserleri yaptırmışlardır. Bunların bir kısmı günümüze kadar ulaşabilmiştir. II. Murad’ın yaptırmış olduğu başta Saray-ı Amire olmak üzere birçok eser ise zamana yenik düşmüştür.

16. yüzyıl sonlarına kadar genelde sakin olan Saruhan Sancağı’nda bu tarihten sonra bütün Anadolu’da olduğu gibi eşkıyalık hareketleri görülmeye başlar. Yaklaşık iki asır devam eden eşkıya, suhte (medrese öğrencisi) ve sipahilerin yağma ve talanlarından bölge büyük zarar görmüştür. 18. yüzyılın ikinci yarısından itibaren bölgeye hakim olan Karaosmanoğulları bu tür hareketleri büyük ölçüde sona erdirmiştir.

Mondros Mütarekesi’nin 7. maddesine dayanılarak 15 Mayıs 1919’ da bölgede Yunan işgali başlar. İşgal sırasında Manisa Merkezde İstihlâs-ı Vatan, Cemiyet-i Müderrisîn, Demirci’de Müdafa’a-i Hukûk-u Osmânî, Gördes’de Hareket-i Milliye Teşkilatı, Kırkağaç’da İstihlâs-ı Vatan, Kula’da Redd-i İlhak, Soma’da Müdafa’a-i Hukuk ve Turgutlu’da Müdafa’a-i Hukûk-u Osmâni adlı Cemiyetler kurularak Yunan işgaline karşı mücadeleler verilmiştir.

30 Ağustos 1922’deki Dumlupınar Meydan Muharebesi’nin zaferle sonuçlanması üzerin Fahreddin Paşa komutasındaki kolordu İzmir’e doğru ilerleyerek Yunan direnişini kırmıştır. İzmir’e doğru kaçan Yunanlılar ve yerli Rumlar kenti ateşe vermiş, günlerce süren yangında tarihin Manisa’ya kazandırdığı büyük kültürel mirasın önemli bir kısmı yok olmuştur. Yaklaşık üç yıl Yunan işgalinde kalan şehir 8 Eylül 1922 tarihinde kurtarılmıştır.

1923’de Saruhan adıyla vilayet olan şehrin adı, 1927 yılında Manisa olarak değiştirilmiştir. Cumhuriyet döneminde yeniden imar gören Manisa, karayolu ve demiryolu ulaşımı bakımından önemli bir noktadadır. Zirai, ticari ve sanayi açısından da ülkemizin gelişmiş illeri arasında bulunmaktadır..